Наши иммунные системы борются не только с бактериями и вирусами, проникающими в организм. Они отвечают за поддержание порядка в собственных тканях, уничтожая раковые клетки до того, как они успеют вырасти. Однако после формирования опухоли она может создать среду, которая разоружает борющиеся с раком иммунные клетки, а в некоторых случаях даже перепрограммирует их на подавление других частей иммунной системы. Преодоление враждебной среды опухоли остается препятствием даже для самых перспективных методов лечения.

«Одна из главных проблем иммунотерапии рака заключается в том, что иммунная система может быть способна атаковать опухоль, но среда опухоли мешает этим иммунным клеткам выполнять свою работу», — пояснила в пресс-релизе профессор Университета Аделаиды Чунься Чжао. В исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Science Advances, команда Чжао разработала систему, способную точно доставлять мРНК-терапию для превращения иммунных клеток обратно в союзников.

Исследователи сосредоточились на опухоль-ассоциированных макрофагах, которые под воздействием сигналов от рака препятствуют прибытию и активности Т-клеток — одного из главных оружий организма против рака. мРНК несет инструкции по выработке CXCL9, химического сигнала для привлечения Т-клеток. Переключить этот тумблер оказывается легко.

Технологии мРНК быстро развиваются, особенно в сфере лечения рака, с момента их первого публичного появления в качестве вакцин против Covid. Тем не менее, никому не нужно, чтобы иммуностимулирующий сигнал распространялся по всему организму. Риск любой иммунотерапии заключается в чрезмерной активации иммунной системы, что может привести к опасным и потенциально смертельным побочным эффектам.

Чтобы мРНК попадала непосредственно к очагу опухоли и больше никуда, исследователи разработали метод доставки, получивший название «умные» наночастицы. В любой мРНК-терапии, включая стандартную прививку от Covid, мРНК заключена в ту или иную наночастицу, обычно в липидную оболочку. Эта жировая структура помогает молекулам проникать в клетки.

В данном случае исследователи взяли эту базовую технологию и добавили механизм наведения, гарантирующий, что мРНК попадет только в нужные клетки. «Умные» наночастицы были покрыты антителами, которые связываются с TREM2 — белком, присутствующим на поверхности опухоль-ассоциированных иммуносупрессивных макрофагов.

Среда опухоли обычно представляет собой хаотичное место, полное различных типов клеток, поэтому такой механизм наведения помогает доставить терапию не только в правильную часть тела, но и конкретно в макрофаги этой зоны, нуждающиеся в перепрограммировании. В дополнение к мРНК «умные» наночастицы также несли препарат ресиквимод, способный стимулировать определенные иммунные пути.

Первичные лабораторные результаты показали, что ранее вялые макрофаги начали вырабатывать CXCL9, а также другие маркеры активного иммунного состояния, такие как NOS2, экспрессия которого возросла в 89,5 раза. Сигналы более иммуносупрессивного состояния также заметно снизились.

Затем исследователи ввели «умные» наночастицы мышам с агрессивным раком молочной железы. После трех доз рост опухолей замедлился. Концентрация CXCL9 оказалась примерно в четыре раза выше, чем в контрольной группе, и исследователи зафиксировали присутствие Т-клеточной активности.

Лечение также сократило долю макрофагов с иммуносупрессивными характеристиками на 63 процента. Часто методы лечения рака комбинируют, чтобы атаковать опухоль с разных сторон.

Исследователи протестировали свою новую терапию в сочетании с двумя уже используемыми типами иммунотерапии, известными как ингибиторы контрольных точек. Комбинация не привела к дальнейшему уменьшению размера опухоли, но вызвала важные изменения в иммунной системе.

Различные типы Т-клеток увеличились в опухолях и близлежащих лимфатических узлах — находка, связанная с потенциалом более длительного иммунного ответа.